Schistosomiase, Paludisme et Inflammation

Unité 547

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Les projets scientifiques

Signalisation, évolution et interactions hôte - parasite

SmFtz-F1

Récepteurs nucléaires des Schistosomes

Raymond Pierce, DR2 CNRS

Contrôle de la transcription chez Schistosoma mansoni : des récepteurs nucléaires aux nouvelles stratégies chimiothérapeutiques

La diversification des espèces de métazoaires en général et l'adaptation des parasites à leurs modes de vie en particulier sont dues, non seulement à l'évolution de différentes protéines structurales ou métaboliques, mais également aux changements des profils d'expression des gènes correspondants. Afin d'explorer la conservation/divergence de la régulation de la transcription chez le parasite plathelminthe Schistosoma mansoni, nous étudions des relations structure-fonction des médiateurs transcriptionnels.L'étude détaillée de deux facteurs de transcription, des récepteurs nucléaires SmRXR1 et SmFtz-F1 du schistosome a permis de démontrer qu'ils possèdent l'un et l'autre des fonctions conservées et originales. Nous avons continué ces investigations par l'étude des mécanismes intervenant dans le contrôle de leur activité, et plus généralement, de la transcription de gènes chez le parasite. La recherche de cofacteurs de transcription de SmFtz-F1 a permis le clonage et la caractérisation d'un corépresseur, SmFIP1, et deux gènes codant pour des orthologues de CBP/P300 de mammifères, SmCBP1 et 2, co-activateurs de la transcription. Par ailleurs, nous avons caractérisé trois histone déacétylases (HDAC) de classe 1 et une HDAC de classe III (Sirt1), corépresseurs de la transcription. Nous avons également montré que des inhibiteurs de ces HDAC provoquent une sur-acétylation des histones et la mort des vers en culture. Les HDAC de S. mansoni sont donc des cibles prometteuses pour le développement de nouveaux agents chimiothérapeutiques contre le parasite. Actuellement nous étudions le rôle des modifications d'histones sur l'expression de gènes au cours du cycle parasitaire et en particulier, le contrôle épigénétique de l'expression de gènes codant des glycoprotéines polymorphiques étroitement impliquées dans l'interaction hôte-parasite (collaboration avec G. Mitta, Perpignan ; financement ANR 2007-2010).

Kinases des Schistosomes

Colette Dissous, DR2 Inserm

Ce projet va concerner l'analyse fonctionnelle des kinases membranaires et cytosoliques caractérisées chez le schistosome. L'étude de ces kinases présentent un intérêt fondamental pour la connaissance de l' évolution des mécanismes de signalisation chez les trématodes et leur adaptation probable au cours de la relation hôte-parasite. La connaissance précise de la fonction de ces molécules dans le développement et le métabolisme du schistosome apportera par ailleurs des données décisives pour le choix de nouvelles cibles thérapeutiques contre le parasite. En effet, le traitement Schistosomule contre la schistosomiase repose actuellement sur l'utilisation d'une seule drogue, le Praziquantel, mais la détection dans différentes zones d'endémie à S. mansoni de souches résistantes au Praziquantel motive fortement la recherche de nouvelles drogues efficaces contre le parasite.

Détoxification et apoptose

des microorganismes parasites

Eric Viscogliosi, CR1 CNRS

Le programme de recherche présenté porte sur l'étude des m& p; p; p; cute;canismes de détoxification du NO et d'apoptose chez Trichomonas vaginalis. Ce projet est la suite logique des travaux initiés ces rnières années au sein de l'Unité Inserm U547 en particulier sur les SODs puisque NO et anion superoxyde sont indissociables car, produits simultanément par les macrophages et forment ensemble le peroxinitrite. Ce composé hautement toxique est connu pour provoquer de nombreuses lésions de l'ADN, inhiber certaines enzymes de réparation ou encore empêcher la transduction de signaux soulignant son potentiel pro-apoptotique. Aussi ce projet, même dans un premier temps focalisé sur l'identification et la caractérisation moléculaire des protéines majeures de détoxification du NO et de l'apotose, doit être recadré dans un contexte plus général visant à analyser une voie cellulaire majeure dans laquelle plusieurs acteurs du stress oxydant (SODs, flavoprotéines, anion superoxyde, NO, peroxinitrite) provoquent ou empêchent la mort cellulaire du parasite dont les mécanismes sont encore inconnus.

Une partie de ce projet s'intéresse donc à un aspect clé de la parasitologie qui correspond aux moyens de défense mis en place par les parasites pour lutter contre les espèces activées de l'oxygène utilisées comme armes par le système immunitaire. Ces moyens de défense sont vitaux pour Trichomonas vaginalis comme pour d'autres parasites et font donc l'objet d'une attention particulière en vue d'un éventuel ciblage thérapeutique. Sous cet optique, l'identification par notre groupe de flavoprotéines bactériennes dans le génome de ce parasite comme dans ceux de Giardia et Entamoeba est prometteuse.
Si ces moyens de défense sont insuffisants, ces molécules oxydantes provoquent la mort cellulaire du parasite. Analyser ces mécanismes d'apoptose est une autre partie innovante du projet puisqu'il s'adresse à des microorganismes primitifs et dépourvus de vraies mitochondries. La question prioritaire reste celle de l'existence d'une voie primitive d'apoptose indépendante des mitochondries chez ces protozoaires. Quelque soit cette voie, elle est probablement originale puisque aucune molécule connue intervenant dans l'apoptose des métazoaires à l'exception de caspases primitives appelées métacaspases n'a encore été identifiée dans le génome de ce parasite. Il est évident que l'intérêt de ce projet dépasse largement le cadre de l'étude même de ce groupe de microorganismes puisqu'il nous interpelle sur un problème de biologie générale qui est l'origine de la mort cellulaire chez les eucaryotes.